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    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    更新時間:2025-06-25      點擊次數:82

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    來來來,朋友們,今天給大家分享個厲害的雜志~

    先聽聽它的名頭:心血管領域的頂級期刊、創(chuàng)刊久且影響力持續(xù)在線,地位很高啊,它就是 Circulation!

    影響因子:多年保持在較高水平,如 2024 年 IF 35.5,一直穩(wěn)居心血管領域前列。

    SSN0009-7322P-ISSN)。

    分區(qū):中科院醫(yī)學 1 區(qū) TOP,小類 心臟和心血管系統(tǒng)及 外周血管病均為 區(qū),JCR 分區(qū)為 Q1,排名靠前。

    發(fā)文量:2024約 245 篇。

    發(fā)刊頻率:每周

    審稿速度:

    原創(chuàng)研究文章的交付時間:從投稿到第一次決定:17天;接受提前印刷出版:7-10天;接受印刷出版:81天。

    版面費:

    CIRCULATION是一本混合OA期刊。如果該刊采用的是AHA許可協議—CC-BY-NC-ND,文章發(fā)表費為3806美元

    (約人民幣27843)。如果該刊采用的是AHA許可協議—CC-BY,則需要文章發(fā)表費5057美元(約人民幣36996)。

    這個雜志的審稿標準嚴格,論文質量高,心血管相關的基礎研究、臨床研究等各類優(yōu)質文章在上面都有發(fā)表,

    大家如果從事心血管領域相關研究,投稿沖擊一波很值得!

    背景:

    心臟衰竭作為各種心血管疾病的終末階段,已被認為全球死亡率和發(fā)病率的主要原因。從適應性心臟肥大到適應

    不良心臟肥大的轉變與心力衰竭的進展密切相關,是心臟死亡率的主要危險因素。盡管目前投入了大量精力來

    研究適應不良的心臟肥大,但心臟肥大的潛在機制尚不清楚。

    最近的研究強調了細胞器相互作用在維持細胞穩(wěn)態(tài)和調節(jié)各種病理過程(包括病理性心臟肥大)中的關鍵作用。

    線粒體相關ER膜(MAM)是由特異性栓系和間隔蛋白形成的動態(tài)微結構域,在Ca2+信號傳導、脂質轉運和代謝

    中起著至關重要的作用。MAMs 在從適應性心肌肥大過渡到適應不良的心肌肥大期間發(fā)生改變,導致心力衰竭進展。

    然而,MAM結構和功能如何受到調節(jié)并導致心力衰竭的進展(即病理性心臟肥大)仍未闡明

    在本項研究中,測序揭示了 MAMs 一關鍵因子的變化,并通過進一步的實驗驗證,確定了一種MAMs 

    復合物的新成分,而且為病理性心臟肥大提供了新的治療靶點。

    結論1: FMO2在心肌肥厚中表達下調并定位于MAM結構

    研究團隊通過測序發(fā)現 485 個差異表達基因,涉及內質網膜及 MAM 結構相關通路,FMO2 作為關鍵下調分子被識別。

    實驗驗證,心肌肥厚患者樣本中 FMO2 低表達。在 TAC 手術小鼠模型及多種動物和體外模型中也觀察到 

    FMO2 下調,表明其在心肌肥厚中廣泛存在且高度一致,可能在心肌重構中扮演關鍵角色。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig1. FMO2在心肌肥厚中表達下調并定位于MAM結構

    結論2: FMO2心肌特異性缺失加重心肌肥厚

    研究團隊通過構建全身敲除(FMO2?/?)和心肌特異性敲除(FMO2^cko)小鼠模型,并利用TAC誘導心肌肥厚

    探究FMO2的心臟保護功能。進一步利用Myh6-Cre/ERT2系統(tǒng)構建的FMO2^cko小鼠在TAC后也呈現類似的病理改變。

    實驗結果表明,FMO2在心肌細胞中具有抗心肌肥厚的保護作用,其缺失會加重病理性心肌重構進程。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig2. FMO2心肌特異性缺失加重心肌肥厚

    結論3:特異性心臟過表達FMO2可減輕心臟肥大

    研究者利用AAV9-cT nT系統(tǒng)在小鼠心臟特異性過表達FMO2,4周后 實驗結果確認表達升高。對小鼠實施TAC手術后,

    FMO2過表達組心重比降低,組織染色觀察到心肌細胞橫截面積較小,肥厚相關基因表達被抑制。結果表明,

    FMO2過表達可緩解心肌結構重構,有效保護心功能,具有抗心肌肥厚作用。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig3. 特異性心臟過表達FMO2可減輕心臟肥大

    結論4FMO2 在心臟肥大期間保持 ER-線粒體接近度

    苯腎上腺素刺激的NRCMs中,操控FMO2表達顯示,FMO2可調控ER與線粒體共定位,敲低加劇解耦合,

    過表達恢復接觸。電子顯微鏡證實FMO2缺失削弱MAM接觸面積,過表達可恢復,且MAM類型不變,表明其通過

    非傳統(tǒng)連接蛋白途徑調控結構。FMO2敲低影響線粒體形態(tài)結構,過表達逆轉改變。這些結果在TAC模型中得到驗證,

    表明FMO2通過維持ER-線粒體耦聯狀態(tài),在防止病理性心肌肥厚中發(fā)揮關鍵作用,且機制獨立于傳統(tǒng)MAM連接蛋白。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig4. FMO2 在心臟肥大期間保持 ER-線粒體接近度

    結論5FMO2 通過與 IP3R2-GRP75-VDAC1 復合物相互作用參與 MAMs 的形成

    研究發(fā)現,FMO2缺失顯著降低線粒體與內質網組分的結合能力,表明其參與 MAM 結構組裝。FMO2 敲低削弱 

    IP3R2 對 Grp75 結合力,FMO2?/? 小鼠 MAM 組分中 IP3R2 水平下降。PLA 實驗驗證 FMO2 與三元復合物

    空間接近性,且苯腎上腺素處理或 TAC 手術致 PLA 信號下降,FMO2 過表達可恢復,缺失則加重信號丟失。

    研究表明,FMO2 通過與 IP3R2–Grp75–VDAC1 復合物相互作用穩(wěn)定 MAM 結構,是其形成和維持的關鍵調控因子。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig5. FMO2 通過與 IP3R2-GRP75-VDAC1 復合物相互作用參與 MAMs 的形成

    結論6MAM 定位的 FMO2 保護 NRCM 免受肥大

    為驗證FMO2抗心肌肥大作用是否依賴其MAMs定位,研究構建缺失內質網跨膜區(qū)的FMO2突變體Fdel510-535

    穩(wěn)定表達于新生鼠心肌細胞。結果顯示,其無法恢復Ca2?轉運,不能增強蛋白互作信號或修復解偶聯,也不能改善

    胞肥大及基因表達。但酶活缺失型FMO2突變體Ad-FMO2 mut可恢復Ca2?轉運、改善線粒體內質網結構、

    抑制肥大及標志物上調。表明FMO2通過MAM定位而非酶活性發(fā)揮抗心肌肥大作用。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig6. MAM 定位的 FMO2 保護 NRCM 免受肥大

    結論7:合成接頭誘導的 ER-線粒體接觸可防止心臟肥大

    研究發(fā)現FMO2缺失致心肌肥大與內質網線粒體接觸受損相關。在TAC小鼠模型中,該連接蛋白改善心臟結構和功能,

    抑制病理性重構,增強線粒體功能,緩解FMO2?/?小鼠的心肌肥大,表明增ER–線粒體連接可抵抗FMO2缺失

    引發(fā)的心肌病理性改變。

    FMO2維持 ER線粒體結合來預防病理性心臟肥大

    Fig7合成接頭誘導的 ER-線粒體接觸可防止心臟肥大

    研究亮點

    ·  揭示FMO2在心臟中通過維持MAM結構調控心肌肥厚;

    · 連接基礎研究與轉化醫(yī)學:提出以“ER-線粒體接觸增強"為潛在干預策略;

    · 臨床前數據充分,包括人類心臟組織樣本、小鼠模型、干細胞心肌細胞等多個體系驗證。

    參考文獻

    Xiao C, Wang C, Wang J, et al. FMO2 Prevents Pathological Cardiac Hypertrophy by Maintaining the ER-Mitochondria Association 

    Through Interaction With IP3R2-Grp75-VDAC1[J]. Circulation, 2025,151(23):1667-1685.



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